Sibel Kekilli wurde 1980 in Heilbronn als Tochter eines Arbeiters und einer Putzfrau geboren. Sie hat eine Zwillingsschwester (zweieiig) und zwei jüngere Brüder. Ihre Eltern, die 1977 aus einem Bergdorf der Provinz Kayseri in der Türkei nach Deutschland gekommen waren, beschreibt sie als „relativ moderne muslimische Eltern“, die sie ins Freibad und auf Klassenfahrten gehen ließen und ihr nie ein Kopftuch aufzwangen, auch ihre Mutter trug kein Kopftuch. Sie sollte nach dem Willen ihrer Eltern aber nicht das Abitur machen und durfte auch nicht mit ihrer Klasse ins Schullandheim.
Kekilli besuchte die Fritz-Ulrich-Schule in Heilbronn-Böckingen, die sie nach der 10. Klasse als Klassenbeste mit einem Notendurchschnitt von 1,7 und der Mittleren Reife abschloss. Sie wollte dann das Gymnasium besuchen und später Jura oder Medizin studieren, was ihre Eltern aber nicht erlaubten.
1999 wollte sie ihren Freund heiraten, scheiterte aber daran, dass sie das türkische Ehefähigkeitszeugnis, das sie wegen ihrer türkischen Staatsbürgerschaft benötigte, nicht rechtzeitig erhielt. Im selben Jahr beantragte sie beim türkischen Konsulat ihre Ausbürgerung, um die deutsche Staatsbürgerschaft annehmen zu können.
Von September 1997 bis Februar 2000 absolvierte sie bei der Heilbronner Stadtverwaltung eine Ausbildung zur Verwaltungsfachangestellten. Anschließend war sie bis Juli 2002 bei den städtischen Entsorgungsbetrieben tätig, für die sie Müllgebührenbescheide bearbeitete. Weil Heilbronn ihr „irgendwie zu spießig, zu klein“ war, kündigte sie dort nach zwei Jahren und zog nach Essen. Sie verdiente ihr Geld mit unterschiedlichen Beschäftigungen, beispielsweise als Verkäuferin, Türsteherin, Reinigungskraft, Geschäftsführerin eines Nachtclubs, Kellnerin, Promoterin, Pornodarstellerin und als Fotomodell (u. a. für die Zeitschrift Coupé und für die Fotografin Tamara Amhoff-Windeler).
Im August 2002 wurde sie in Köln vor einem Café von einer Casterin angesprochen, ob sie in einem Film des Regisseurs Fatih Akın mitspielen wolle. Sie sagte zu und setzte sich beim Casting für die weibliche Hauptrolle des Films Gegen die Wand gegen etwa 350 Mitbewerberinnen durch. Damit begann ihre Karriere als Filmschauspielerin. In den Jahren 2002 und 2003 nahm Sibel Kekilli drei Wochen lang Unterricht in den Fächern Schauspiel und Improvisation sowie Stimm- und Sprechtraining an der Schauspielschule Bochum.
Als Gegen die Wand im Februar 2004 bei der Berlinale mit dem Goldenen Bären ausgezeichnet wurde, machte die deutsche Boulevardzeitung Bild Kekillis Vergangenheit als Pornodarstellerin bekannt. Sie hatte zwei Jahre zuvor beim Pornolabel Magmafilm unter dem Pseudonym Dilara in mehreren Hardcore-Produktionen mitgewirkt. Die „Bild“-Berichterstattung über Kekilli löste heftige Diskussionen, Missfallensäußerungen sowie Solidaritätsbekundungen aus und verschaffte so ihrer Person und dem Film Gegen die Wand erhebliche öffentliche Aufmerksamkeit. „Es war wirklich so, wie es immer heißt: ich war jung und brauchte Geld“, erklärte Kekilli unter dem Eindruck des plötzlichen Interesses an ihrem Vorleben.
Am 18. November 2004 forderte Kekilli bei der im Fernsehen übertragenen Bambi-Verleihung die Zeitungen Bild und Express auf, „diese dreckige Hetzkampagne“ zu beenden. Am 2. Dezember 2004 rügte der Deutsche Presserat öffentlich die Berichterstattung von Bild über Sibel Kekilli wegen Verletzung der Menschenwürde: „Das öffentliche Interesse deckt eine Form der Berichterstattung nicht, in der die Persönlichkeit der Betroffenen auf das reduziert wird, was man über diese in den Klappentexten von Pornofilmkassetten lesen kann“. Erst am 18. März 2006 druckte Bild die Rüge auf Seite 4 ab.
Sibel Kekilli wirkte seither in einer Reihe auch internationaler Spielfilmproduktionen mit. Für ihre erste Hauptrolle in einem türkischen Spielfilm, Eve Dönüş (2006), wurde sie auf dem wichtigsten nationalen Filmfestival der Türkei als „Beste Darstellerin“ ausgezeichnet. In dem Kinofilm Die Fremde, der auf der Berlinale 2010 seine Erstaufführung erfuhr, spielte sie ihre erste Titelrolle. Diese brachte ihr den Bernhard-Wicki-Filmpreis, den Darstellerpreis des Filmfestivals Türkei/Deutschland und die Auszeichnung als „Beste Schauspielerin“ auf dem Tribeca Film Festival in New York ein. Überdies erhielt sie für ihre Darstellung einer kurdischstämmigen Deutschen, die die Türkei verlässt, um mit ihrem Sohn in Deutschland ein selbstbestimmtes Leben zu führen, 2010 zum zweiten Mal den Deutschen Filmpreis, nachdem sie diesen 2004 bereits für ihre Rolle in Gegen die Wand zugesprochen bekommen hatte. In ihrer Dankesrede machte Kekilli öffentlich darauf aufmerksam, dass es ihr, obwohl sie bereit sei alles zu spielen, an Rollenangeboten mangele.[13] In der Vergangenheit hatte sie wiederholt den Wunsch geäußert, nicht auf das Rollenbild türkischstämmiger Charaktere festgelegt zu werden.[14]
In einem Fernsehmehrteiler war Kekilli erstmals Anfang 2010 in der Dieter-Wedel-Produktion Gier (ARD) zu sehen; davor war sie einmal in einer Folge der Fernsehspiel-Reihe Nachtschicht aufgetreten. Es folgten Episodenrollen in den Krimiserien Der Kommissar und das Meer und Mordkommission Istanbul. Im Sommer 2010 wurde bekannt, dass Kekilli neben dem von Axel Milberg dargestellten Klaus Borowski im Kieler Tatort des NDR eine Hauptrolle als Kommissarin Sarah Brandt übernehmen soll. Diese Figur wurde (ohne Amtstitel) als kleine Nebenrolle in der im Oktober 2010 ausgestrahlten Folge eingeführt: Sarah Brandt wird in den Kriminalfall hineingezogen, da sie als Nachbarin des Täters ihr Haus für die Beobachtung einer Lösegeldübergabe zur Verfügung stellen muss.
Kekilli betätigte sich auch als Hörbuchsprecherin. Innerhalb der Hörbuchreihe Starke Stimmen der Frauenzeitschrift Brigitte las sie den Roman Sinn und Sinnlichkeit von Jane Austen. Außerdem sah man sie als Hauptdarstellerin in einem Musikvideo der Gruppe Rosenstolz für die Benefiz-Single Aus Liebe wollt ich alles wissen.